國家食品藥品監(jiān)督管理總局

公　　告
2015年　第9號
    為規(guī)范和指導(dǎo)抗菌藥物研發(fā)立題及臨床研究工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《抗菌藥物研發(fā)立題技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件1）和《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件2），現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：1.抗菌藥物研發(fā)立題技術(shù)指導(dǎo)原則

2.抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

食品藥品監(jiān)管總局

2015年4月3日

附件1

抗菌藥物研發(fā)立題技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

抗菌藥物對臨床控制感染、治愈疾病起了關(guān)鍵的作用，控制耐藥菌感染和防控細(xì)菌耐藥性成為抗菌藥物研發(fā)和應(yīng)用的主要目標(biāo)。近年來，抗菌藥物研發(fā)一直是國內(nèi)藥物注冊的重點，注冊申請占比高達(dá)30％～45％，為臨床控制感染提供了新的選擇，但也存在盲目、無序研發(fā)等問題，導(dǎo)致人力、物力和醫(yī)療資源的嚴(yán)重浪費(fèi)，更為細(xì)菌耐藥性和耐藥菌感染的防控和抗菌藥物合理應(yīng)用帶來了巨大挑戰(zhàn)。為對臨床急需抗菌藥物的立題提供有力的科學(xué)依據(jù)和評價基礎(chǔ)，降低研發(fā)風(fēng)險，促進(jìn)抗菌藥物的研發(fā)和審評能力的提升，圍繞抗菌藥物研發(fā)目標(biāo)，從技術(shù)評價角度對立題提出了原則性建議，供立題選擇及審評時參考。

本指導(dǎo)原則主要適用于全身用創(chuàng)新性抗菌藥物、仿制國外上市的抗菌藥物及仿制國內(nèi)已上市的抗菌藥物的立題選擇及評價，局部用抗菌藥物也可參照執(zhí)行。

二、立題原則

抗菌藥物研發(fā)必須以能為患者和社會提供新的益處為主要目的，其臨床定位要清晰。

（一）創(chuàng)新藥物

鼓勵開發(fā)新結(jié)構(gòu)類別和新作用機(jī)制的抗菌藥物及其增效劑；鼓勵開發(fā)基于細(xì)菌耐藥機(jī)制的已有抗菌藥物的新型制劑。包括新晶型和新異構(gòu)體。

創(chuàng)新藥的立題原則必須符合下列第1項和第2～4項中的至少1項或1項以上的規(guī)定。

1.設(shè)定的目標(biāo)適應(yīng)證為耐多藥菌感染，為臨床確有需求的治療藥物。

2.對設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物（包括同類或非同類藥物，下同），且對目標(biāo)適應(yīng)證治療的安全性預(yù)期優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物。

3.對設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物，其對目標(biāo)適應(yīng)證的安全性預(yù)期應(yīng)至少與現(xiàn)有臨床治療藥物相仿。

4.對設(shè)定的目標(biāo)病原菌感染的預(yù)期療效非劣效于現(xiàn)有臨床治療藥物,其對目標(biāo)適應(yīng)證的安全性預(yù)期必須優(yōu)于現(xiàn)有臨床治療藥物。

（二）仿制國外已上市藥物

此類藥物的立題原則必須符合下列第1項和第2～4項中的至少1項或1項以上的規(guī)定：

1.目標(biāo)品種應(yīng)有系統(tǒng)的臨床安全有效性證據(jù)，臨床定位清晰。

2.目標(biāo)適應(yīng)證為耐藥菌感染，國內(nèi)已上市品種尚不能滿足臨床需求。

3.目標(biāo)適應(yīng)證為少見或罕見感染，目前國內(nèi)尚缺乏有效治療藥物。

4.與國內(nèi)同類品種相比，具有明顯臨床優(yōu)勢，有益于提高病人的依從性或擴(kuò)大目標(biāo)適應(yīng)證的人群等。

（三）改變酸根或堿基藥物

此類藥物的立題原則必須同時符合下列3項規(guī)定：

1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。

2.改變酸根或堿基不降低原型藥的有效性和安全性。

3.改變酸根或堿基后，在藥學(xué)研究和非臨床藥代動力學(xué)研究方面與原型藥相比必須有顯著優(yōu)越性，能為臨床帶來明顯益處。

（四）改劑型藥物

鼓勵開發(fā)新劑型，以滿足臨床治療需求。

此類藥物僅改變劑型不改變給藥途徑，其立題原則必須同時符合下列3項規(guī)定：

1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。

2.改變劑型不降低原型藥的有效性和安全性。

3.改變劑型后，在藥學(xué)研究和非臨床藥代動力學(xué)研究方面與原型藥相比必須有顯著優(yōu)越性，能為臨床帶來明顯益處，或者能夠明顯降低現(xiàn)有藥物毒副反應(yīng)。

（五）仿制國內(nèi)已上市藥物

此類藥物的立題原則必須同時符合下列3項規(guī)定：

1.目標(biāo)品種的安全有效性確定，臨床定位清晰。

2.目標(biāo)品種在臨床應(yīng)用中未發(fā)生過與該品種相關(guān)的重大或嚴(yán)重不良事件。

3.國內(nèi)已上市品種尚不能滿足目標(biāo)適應(yīng)證的臨床需求。

三、立題依據(jù)

抗菌藥物的研發(fā)首先需確定清晰的臨床需求，應(yīng)通過對近期文獻(xiàn)資料，包括對設(shè)定目標(biāo)病原菌感染的發(fā)病情況、當(dāng)前抗菌治療療效、患者預(yù)后以及設(shè)定的目標(biāo)病原菌對當(dāng)前抗菌治療主要品種的耐藥現(xiàn)狀，以及用于目標(biāo)病原菌感染治療的抗菌藥物的國外、國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展等進(jìn)行綜合分析，系統(tǒng)闡述未滿足的臨床需求。在此基礎(chǔ)上，各類抗菌藥物的研發(fā)需明確闡述其立題依據(jù)并提供相應(yīng)的立題依據(jù)資料。

（一）1類新藥

1.新化合物的構(gòu)效分析支持其對目標(biāo)病原菌抗菌活性增強(qiáng)及/或安全性增高

（1）對候選化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)與抗菌活性的構(gòu)效關(guān)系研究、作用機(jī)制研究和毒性研究等，對于影響抗菌活性的主要結(jié)構(gòu)位點重點進(jìn)行分析。

（2）對候選化合物致選擇性耐藥、誘導(dǎo)性耐藥及致突變耐藥進(jìn)行預(yù)測分析，避免新藥上市后迅速產(chǎn)生耐藥性的可能。

（3）參考文獻(xiàn)資料對候選化合物各自結(jié)構(gòu)的安全性做出全面分析。

（4）對于改構(gòu)項目，需重點與已上市同類藥物進(jìn)行比較，提供改構(gòu)后化合物抗菌活性和/或安全性提高的依據(jù)。

在上述抗菌活性和安全性分析基礎(chǔ)上與現(xiàn)有治療藥物相比，系統(tǒng)闡述藥效和安全性提高，以及可能給患者帶來新益處的依據(jù)。

2.體外抗菌活性評價

通過對照比較候選新化合物和主流抗菌治療品種對近期臨床分離的目標(biāo)病原菌的抗菌活性、作用特點等，對其抗菌活性是否高于或至少相仿于目前臨床正在主要使用的安全有效的藥物做出評價，并評價其作用特點。

對候選化合物進(jìn)行近2～3年臨床分離菌的每種不少于20株的目標(biāo)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）測定，以及殺菌曲線和影響因素研究等，并與現(xiàn)用于目標(biāo)病原菌感染的主要抗菌藥品種進(jìn)行對照比較。提供研發(fā)新化合物具有高于對照藥抗菌活性或至少相仿的數(shù)據(jù)和對目標(biāo)病原菌耐藥菌株具有高效抗菌作用特點的依據(jù)。

3.體內(nèi)抗菌作用評價

需要通過對體內(nèi)藥效初篩資料等進(jìn)行分析，對其體內(nèi)抗菌活性是否高于或至少相仿于目前臨床正在主要使用的安全有效的藥物做出評價。

對候選化合物的主要目標(biāo)病原菌的主要菌種進(jìn)行動物（如小鼠）體內(nèi)藥效試驗，并與現(xiàn)用于目標(biāo)病原菌感染治療的主要抗菌藥品種進(jìn)行對照比較，提供研發(fā)新化合物具有高于對照藥體內(nèi)抗菌活性或至少相仿的資料依據(jù)。

4.初步的安全性評價

需要結(jié)合候選新化合物的初步的動物單次給藥和重復(fù)給藥毒性實驗資料，包括單次給藥最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）和重復(fù)給藥的長期毒性實驗資料（如最大無副作用劑量（no observed adverse effects levels, NOAEL），與目標(biāo)適應(yīng)證主要治療藥物品種的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，從而對其安全性是否高于或至少相仿于目前臨床正在使用的安全有效的主要治療藥物做出評價。同時，需對新化合物可能的心臟毒性（如對鉀離子通道的影響（hERG））和致基因突變毒性等做出初步評價。

5.復(fù)方制劑抗菌作用的協(xié)同或相加及體內(nèi)藥代過程同步性評價

對于1.5類復(fù)方制劑除上述1～4項資料外，尚需同時提供 = 1 \* GB3 ①兩個單藥聯(lián)合后對目標(biāo)病原菌具有協(xié)同或相加的抗菌作用的依據(jù)，對于具有協(xié)同作用的需要闡明作用機(jī)制； = 2 \* GB3 ②兩個單藥在人體內(nèi)藥代動力學(xué)過程呈同步性的依據(jù)。

6.整體預(yù)測情況

需要通過應(yīng)用已有的科學(xué)評價手段，如PK/PD模型等，整合已有的數(shù)據(jù)，對其安全有效性做出評價。

（二）2類新藥

在參照1類新藥的要求對立題依據(jù)進(jìn)行評價的基礎(chǔ)上，在與已有給藥途徑進(jìn)行系統(tǒng)比較的基礎(chǔ)上，尚需重點闡述新給藥途徑對藥物藥代動力學(xué)特征和安全性的影響、其預(yù)期的臨床價值和途徑改變后的適宜性。

（三）3類新藥

1.臨床價值評價

需要通過對國外注冊用的安全有效性資料、上市后的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀以及再評價資料等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述其在臨床的使用價值。

2.國內(nèi)外抗菌作用分析及國內(nèi)有效性預(yù)測資料

需要對國內(nèi)近2～3年目標(biāo)適應(yīng)證的臨床分離菌的體外藥效學(xué)資料、國內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測資料以及目標(biāo)適應(yīng)證國內(nèi)主要治療品種的抗菌活性資料等進(jìn)行分析，對同一目標(biāo)適應(yīng)證臨床分離菌的抗菌活性測定結(jié)果的國內(nèi)外資料進(jìn)行比較并做出評價，據(jù)此預(yù)測其在國內(nèi)應(yīng)用的有效性。

3.優(yōu)勢評價

需要通過與國內(nèi)外同類品種進(jìn)行比較，對其臨床優(yōu)勢做出評價。

（四）4類新藥

1.臨床價值評價

需要通過對目標(biāo)適應(yīng)證近2～3年臨床分離菌的藥物敏感性情況、臨床應(yīng)用的安全有效性情況、目前的臨床定位情況等進(jìn)行分析，對目標(biāo)品種的臨床價值進(jìn)行評價。

2.改變酸根或堿基的臨床價值分析

需要通過基于其理化性質(zhì)對改變酸根或堿基的支持情況、對安全有效性變化的預(yù)測情況等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述改變酸根或堿基的臨床價值。

3.優(yōu)勢評價

需要通過變化前后的系統(tǒng)對比分析及與同類品種的對比分析，全面闡述其在質(zhì)量控制、安全有效性及依從性方面的優(yōu)勢。

（五）5類新藥

1.臨床價值評價

需要通過對目標(biāo)適應(yīng)證近2～3年臨床分離菌的藥物敏感性情況、臨床應(yīng)用的安全有效性情況、目前的臨床定位情況等進(jìn)行分析，對目標(biāo)品種的臨床價值進(jìn)行評價。

2.劑型改變的臨床價值分析

需要通過基于其理化性質(zhì)對不改變給藥途徑而僅改變劑型的支持情況、劑型改變對安全有效性的影響情況和依從性情況等進(jìn)行分析，系統(tǒng)闡述改變劑型的臨床價值。

3.優(yōu)勢評價

需要通過變化前后的系統(tǒng)對比分析及與同類品種的對比分析，全面闡述其在質(zhì)量控制、安全有效性及依從性方面的優(yōu)勢。

（六）6類仿制藥

1.臨床價值評價

需要通過對目標(biāo)適應(yīng)證近2～3年臨床分離菌的藥物敏感性情況、臨床應(yīng)用的安全有效性情況、目前的臨床定位情況等進(jìn)行分析，對目標(biāo)品種的臨床價值進(jìn)行評價。

2.目前國內(nèi)同品種藥物的產(chǎn)能和臨床需要

需要通過對國內(nèi)同一藥物的生產(chǎn)能力和臨床需要做出分析，闡明為何國內(nèi)已上市品種不能滿足目標(biāo)適應(yīng)證的臨床需求，并預(yù)計需要增加的生產(chǎn)能力。

附件2

抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）抗菌藥物的定義

抗菌藥物（antibacterial agents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等）的各種抗生素，通常指直接來源于微生物的次級代謝產(chǎn)物及其化學(xué)修飾衍生物和各種全合成抗菌藥物。前者如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、糖（脂）肽類、利福霉素類、截短側(cè)耳素類等抗生素，后者如磺胺藥、喹諾酮類、噁唑烷酮類、硝基咪唑類、異煙肼等抗菌藥。此外尚包括本身沒有或僅有微弱抗菌活性但能夠顯著增效其他抗菌藥物活性的化合物，如β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物，僅指具有抗細(xì)菌作用及抗細(xì)菌作用為主的藥物。

（二）抗菌藥物的應(yīng)用與研究現(xiàn)狀

自二十世紀(jì)四十年代青霉素誕生以來至七十年代末，抗菌藥物研發(fā)取得了巨大成功，已經(jīng)成為臨床不可或缺的有效治療藥物，在感染性疾病治療和預(yù)防中廣為應(yīng)用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同時也導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和增長，臨床上出現(xiàn)了多重耐藥、廣泛耐藥和全耐藥的超級細(xì)菌。抗菌藥物的不合理應(yīng)用促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的增長。

近年來，由于藥物研發(fā)要求的提高和研發(fā)成本的不斷上升，抗菌藥物研發(fā)明顯減緩。進(jìn)入二十一世紀(jì)，控制耐藥菌感染和防控細(xì)菌耐藥性成為抗菌藥物研發(fā)和應(yīng)用的主要目標(biāo)，尤其如甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、萬古霉素耐藥屎腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌、碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌和鮑曼不動桿菌以及耐多藥銅綠假單胞菌等所致感染。

抗菌藥物的研發(fā)還囊括了難治性感染的治療、重大疾病用藥、公共衛(wèi)生發(fā)展需求等方面，以滿足目前尚無安全、有效治療藥物的臨床需求。

（三）抗菌藥物的臨床試驗

抗菌藥物的臨床試驗應(yīng)遵循藥物研發(fā)的基本規(guī)律，遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的相關(guān)要求，通過進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究（如耐受性、藥代動力學(xué)、藥物相互作用等）、探索性臨床治療研究（如探索目標(biāo)適應(yīng)證、給藥途徑、給藥劑量范圍、給藥頻次和療程等）和確證性臨床治療研究，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為藥物注冊、臨床應(yīng)用以及說明書的撰寫提供充分依據(jù)。

抗菌藥物的臨床試驗不同于其他藥物，在評價臨床療效的同時還需評價微生物學(xué)（細(xì)菌學(xué)）療效，也包括對體內(nèi)正常菌群的影響。同時也要注重藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)（pharmacokinetics, PK）過程，以及其對機(jī)體的不良作用，體現(xiàn)藥物、人體和病原菌之間的關(guān)系。

（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍

本指導(dǎo)原則遵循藥物臨床試驗的要求，闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本技術(shù)要求，但并不能完全覆蓋抗菌藥物臨床試驗可能會發(fā)生的各種具體情況。本指導(dǎo)原則為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規(guī)劃、設(shè)計、實施和監(jiān)督臨床試驗，收集和分析試驗數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，使安全有效的抗菌藥物得以更好更早地用于臨床治療。本指導(dǎo)原則主要適用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗。局部用藥等其他創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗也可參照執(zhí)行。

二、臨床試驗前提

（一）藥學(xué)研究及非臨床研究

在進(jìn)行臨床試驗前，應(yīng)全面了解擬進(jìn)行臨床試驗的抗菌藥物的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)（包括結(jié)構(gòu)、制備工藝、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制等）和非臨床研究數(shù)據(jù)（包括作用機(jī)理、藥理毒理學(xué)、動物藥代動力學(xué)、動物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)等），熟悉其藥學(xué)特點、對代表菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、可能的毒性靶器官等信息，并在臨床試驗的設(shè)計、實施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。

（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究

在進(jìn)行臨床試驗前，必須全面了解研究藥物對目標(biāo)病原菌的體外和動物體內(nèi)藥效學(xué)有關(guān)的研究結(jié)果，同時要了解其實驗方法和質(zhì)量控制情況，分析實驗結(jié)果及其對臨床試驗的價值。

1.抗菌譜

了解研究藥物對需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的抗菌譜和抗菌活性，測定菌株中尚需包括不同菌屬的標(biāo)準(zhǔn)菌株（ATCC）和已知耐藥機(jī)制的分離菌株，研究藥物對其他病原微生物（如立克次體、支原體、衣原體、螺旋體等）的活性。了解藥物體外活性的測定過程，了解所測定細(xì)菌的種屬、數(shù)量及臨床意義，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌和耐藥菌株等），以及了解與國內(nèi)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的治療相應(yīng)適應(yīng)證主流藥物抗菌譜的比較情況，尤其是與同類藥物中新藥品種抗菌活性的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及抗菌作用特點。

2.作用機(jī)制

抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及療效等有密切關(guān)系，要熟悉其作用機(jī)制及其影響因素等。

3.體外抗菌活性

3.1最低抑菌濃度

最低抑菌濃度（MIC）是評價抗菌藥物有無抗菌作用的重要指標(biāo)，包括MIC50及MIC90等。其測定結(jié)果受多種因素影響，包括接種菌液濃度、培養(yǎng)基的化學(xué)組成和性質(zhì)（固體或液體）、pH值、滲透壓、離子強(qiáng)度、陽離子和生長因子的濃度、環(huán)境條件（如溫度、各種氣體的分壓力、濕度等）、血清蛋白等。

在開展臨床試驗前，依據(jù)研究藥物對目標(biāo)病原菌野生菌株體外抗菌活性（MIC分布）和動物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）資料，初步提出該藥的微生物學(xué)折點，即流行病學(xué)折點的建議，供臨床試驗中參考。在臨床試驗完成后，獲取研究藥物對臨床結(jié)局為成功治愈或治療失敗患者病原菌MIC的分布情況，以及臨床試驗中PK/PD有關(guān)參數(shù)的研究結(jié)果，綜合分析上述資料，并參考流行病學(xué)折點，提出該研究藥物對目標(biāo)病原菌臨床折點參考值的初步建議，在申請生產(chǎn)時提交。在上市后需在更廣范圍內(nèi)繼續(xù)累積臨床和臨床微生物學(xué)以及PK/PD資料，對初步制定的臨床折點作進(jìn)一步驗證，必要時加以修改。

3.2最低殺菌濃度

最低殺菌濃度(MBC)是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，包括MBC50及MBC90，其體現(xiàn)了殺菌濃度與抑菌濃度間關(guān)系。

3.3殺菌曲線

殺菌曲線（time-kill curves）對于認(rèn)識抗菌藥物的抗菌特點有重要價值，從殺菌曲線可觀察到抗菌藥物對受試菌的殺菌速度，及其與藥物濃度與時間的關(guān)系，區(qū)分藥物屬于抑菌劑、殺菌劑。

3.4亞抑菌濃度

亞抑菌濃度（subinhibitory concentration, SIC）對于分析藥物的抗菌特點也有重要作用。

4.抗生素后效應(yīng)

抗生素后效應(yīng)（PAE）對于分析抗菌藥物的抗菌特點和藥效學(xué)特征有重要意義，其受試藥物種類、藥物濃度和微生物暴露于藥物時間長短的影響。了解其實驗方法和質(zhì)量控制情況，確定實驗方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析實驗結(jié)果及其對臨床試驗的價值。

亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)

亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)（PA-SME）對于分析抗菌藥物的抗菌特點和藥效學(xué)特征有重要意義。

5．耐藥性及其形成機(jī)制

細(xì)菌耐藥性及其形成機(jī)制對于評價抗菌藥物有著極重要的價值，要分析實驗結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與其他藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響，等等。

6．聯(lián)合抗菌作用

兩種以上抗菌藥物聯(lián)合使用可能出現(xiàn)不同藥效學(xué)結(jié)果，包括協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用，分析抗菌藥物的聯(lián)合抗菌作用有重要價值。

7．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度

對于某些抗菌藥物，測定其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的濃度或亞細(xì)胞濃度對設(shè)計試驗方案有益。當(dāng)目標(biāo)病原菌被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺滅時，這一現(xiàn)象具有重要臨床價值。特別是對于作用于細(xì)胞內(nèi)病原菌的抗菌藥物，這些信息尤為重要。

8．動物體內(nèi)抗菌活性

合適的感染動物模型實驗結(jié)果可反映體內(nèi)藥效，并可用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點、藥效學(xué)特點、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時間選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對病原菌的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等。對感染模型、感染動物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括單次劑量、給藥方式、每日次數(shù)和持續(xù)時間）、實驗分組、數(shù)據(jù)收集及處理分析等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗情況，要有相應(yīng)的了解，并分析其結(jié)果。

（三）其他相關(guān)要求

要關(guān)注藥物臨床試驗批件的審批結(jié)論，關(guān)注臨床試驗用藥物質(zhì)量與非臨床試驗用藥物質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

三、臨床試驗基本要求

在開展臨床試驗前，申請人要緊密結(jié)合立題目的，以安全有效性的確定及說明書撰寫為基本要求，制定詳細(xì)的臨床試驗計劃和方案，并依據(jù)對階段性研究結(jié)果的評估情況及時進(jìn)行補(bǔ)充和完善。

為保證臨床試驗結(jié)果科學(xué)可靠，過程規(guī)范，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全，在臨床試驗過程中要嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。

抗菌藥物臨床試驗遵循科學(xué)、個案處理原則，體現(xiàn)探索目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案，確定適應(yīng)證并回答涉及適應(yīng)證的安全性和有效性相關(guān)問題，把握藥物特性、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異，并在試驗設(shè)計、藥物選擇、倫理考慮、指標(biāo)設(shè)定、時間點確定、結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個方面體現(xiàn)抗菌藥物的特點。

抗菌藥物臨床試驗的各項試驗?zāi)康摹⒔鉀Q的問題以及具體試驗設(shè)計等都可能不盡相同，各項試驗常會交叉進(jìn)行。早期臨床試驗的規(guī)模較小，側(cè)重于探索目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案，包括單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和治療時間的優(yōu)化，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗提供依據(jù)，其試驗方案需要根據(jù)具體情況進(jìn)行必要調(diào)整。后期臨床試驗側(cè)重于按照早期臨床試驗探索的目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案，確證對擬納入適應(yīng)證的各個具體目標(biāo)適應(yīng)證的有效性和安全性，其試驗方案有連續(xù)性。

本指導(dǎo)原則按照具體的試驗項目來闡述，對于共性的問題盡可能提出一般原則。

（一）耐受性試驗

1．目的及內(nèi)容

耐受性試驗是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為其后的各項試驗提供相對安全的劑量范圍。

2．設(shè)計要求

2.1單劑耐受性試驗

2.1.1受試者

耐受性試驗的受試者一般應(yīng)為健康志愿者，男女各半。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。對于可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強(qiáng)影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇合適的志愿者。

2.1.2劑量

2.1.2.1最低劑量

最低劑量有多種方法獲得，包括根據(jù)動物“未見明顯毒性反應(yīng)劑量”（no observed adverse effects levels, NOAELs）、用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/10（如果非臨床研究結(jié)果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/5）、兩種敏感動物的1/600LD 50、兩種敏感動物毒性劑量的1/60和兩種動物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低劑量。如選用NOAELs法，則需要由最適動物種屬的NOAEL計算人體等效劑量（human equivalent dose, HED），除以安全因子(safety factor, SF) ，即可以得到人體最大推薦起始劑量（maximum recommended starting dose, MRSD）。安全因子值一般為10，可根據(jù)藥物的具體特性進(jìn)行調(diào)整。

在最終確定最低劑量時，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果。基于安全性考慮，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。

2.1.2.2最大劑量

最大劑量的確定并無明確規(guī)定，一般是根據(jù)非臨床研究結(jié)果，參考同類藥物的臨床最大應(yīng)用劑量而選擇一個預(yù)期劑量，常常為敏感動物可逆性毒性劑量的1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。當(dāng)試驗至預(yù)先設(shè)定的最大劑量組仍無不良事件時，可以終止試驗。

2.1.3分組

一般采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增試驗設(shè)計，在最低劑量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗確定。對于毒性較小者可少設(shè)幾個組；對于作用較強(qiáng)、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑量間距多設(shè)幾個組。一般應(yīng)至少設(shè)置5個劑量組，每組至少6～8人，低劑量組可酌情適當(dāng)減少受試者人數(shù)。各組中必須包括至少2名安慰劑受試者。對于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，應(yīng)考慮增加接受安慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗藥物相同的例數(shù)。

2.1.4試驗原則

耐受性試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定的國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的Ⅰ期臨床試驗研究室進(jìn)行。

各劑量組按劑量由低向高逐個遞增。在前一劑量組給藥結(jié)束，臨床觀察及實驗室檢查報告全部獲得結(jié)果后，如未出現(xiàn)不能接受的不良事件時，方可進(jìn)行下一個劑量組試驗。每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進(jìn)行。

如在遞增至設(shè)定的最大劑量時無受試者發(fā)生臨床及實驗室檢查不能接受的任何不良事件時（包括無臨床試驗研究者或者臨床不能接受的任何不良事件），則可結(jié)束耐受性試驗。如尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時已出現(xiàn)不能耐受的不良事件時，則應(yīng)中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為最大耐受劑量。

2.1.5觀察指標(biāo)及觀察時間

觀察指標(biāo)：受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時測定12導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝及腎功能等實驗室檢查。此外，由于藥物藥理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實驗室檢查與其他特殊檢查，特別是針對不同動物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要考慮的各種觀察指標(biāo)。

觀察時間：受試前3日內(nèi)觀察上述全部項目，受試后觀察時間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下：

口服或肌注給藥：根據(jù)藥物非臨床研究結(jié)果、已有的試驗結(jié)果和不同類別藥物的特點對各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時間，并說明依據(jù)。

靜脈給藥：增加給藥結(jié)束時某時間段觀察臨床癥狀及體檢，其他同口服給藥。

特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時間，并需說明依據(jù)。

當(dāng)出現(xiàn)臨床不良事件或?qū)嶒炇覚z查指標(biāo)異常等時，需追蹤至該臨床不良事件的癥狀和體征消失以及實驗室檢查指標(biāo)等恢復(fù)至基線水平。

2.2 多劑耐受性試驗

在單劑耐受性試驗結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗。

多劑耐受性試驗的受試者選擇、劑量確定、分組、試驗原則、觀察指標(biāo)和觀察時間等可參照單劑耐受性試驗的要求，但應(yīng)進(jìn)行必要的修改，包括增加必要的檢查項目，并說明依據(jù)。多劑耐受性試驗的劑量一般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量。

多劑量給藥時間與給藥次數(shù)應(yīng)該根據(jù)藥物特征、非臨床研究結(jié)果以及將來臨床使用對象等決定。

（二）藥代動力學(xué)試驗

藥代動力學(xué)試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)認(rèn)定的國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的Ⅰ期臨床試驗研究室進(jìn)行。

藥代動力學(xué)（PK）試驗?zāi)康臑殛U明藥物在人體的吸收、分布、代謝和清除規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。

抗菌藥物的藥代動力學(xué)試驗內(nèi)容及要求詳見《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點。

一般而言，健康志愿者的單次和多次給藥的藥代動力學(xué)試驗、進(jìn)食對口服制劑藥代動力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行，并應(yīng)在開始探索性試驗前予以完成。物料平衡、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)試驗、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)試驗、目標(biāo)適應(yīng)證患者的藥代動力學(xué)試驗、特殊人群的藥代動力學(xué)試驗、藥物－藥物相互作用研究、組織分布及穿透性研究可同時或隨后陸續(xù)進(jìn)行。

此外，在進(jìn)行臨床研究的病人群體中同時開展稀疏點采樣的群體藥代動力學(xué)（PPK）或群體藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PPK/PD）研究，探索影響藥代動力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)的因素，可為不同亞組的劑量選擇、完善說明書內(nèi)容提供重要的參考。

（三）藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究

抗菌藥物藥代動力學(xué)（PK）研究所得到的藥代動力學(xué)參數(shù)雖不能直接反映抗菌藥物的抗菌作用，但可反映藥物在特定部位的濃度變化和持續(xù)時間。藥效學(xué)（pharmacodynamics, PD）是研究藥物的效力。對抗菌藥物而言，主要是指藥物對病原菌的體外或體內(nèi)的抑菌或殺菌活性。抗菌藥物PK/PD研究是將藥物在大循環(huán)的濃度與時間、抗菌作用結(jié)合起來，可以得出劑量/濃度和特定給藥方案下抗菌效果的時間過程。通常情況下，大循環(huán)內(nèi)的藥物濃度與身體特定部位的濃度呈相關(guān)關(guān)系，而在特定部位的藥物濃度（通常為游離藥物濃度）與藥物療效直接相關(guān)。抗菌藥物根據(jù)其PK/PD原理可以分為濃度依賴性（concentration-dependent）藥物和時間依賴性（time-dependent）藥物，前者如喹諾酮類抗菌藥物，后者如b-內(nèi)酰胺類抗生素。對于濃度依賴性抗菌藥物，濃度越高殺菌效果越強(qiáng)、越不易產(chǎn)生耐藥，因此，AUC/MIC和/或Cmax/MIC是反映藥物療效的主要指標(biāo)；對于時間依賴性抗菌藥物，抗菌效果與藥物濃度維持在MIC以上的時間有關(guān)，因此，％T＞MIC是反映藥物療效的主要指標(biāo)。PK/PD研究方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點而選擇。

臨床階段的PK/PD研究可以使用來自目標(biāo)適應(yīng)癥群體的PK數(shù)據(jù)，結(jié)合非臨床PK/PD等方面的研究結(jié)果，可以明確抗菌藥物的作用模式（時間依賴還是濃度依賴）、探索抗菌藥物PK/PD參數(shù)與其體內(nèi)療效的相關(guān)性、確定PK/PD靶值，為臨床試驗中制訂合理的給藥方案和臨床折點的確定提供參考依據(jù)。

（四）探索和確證性臨床試驗

1．目的及內(nèi)容

臨床試驗的目的是探索并確證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的療效和安全性，評價患者的受益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。

探索性試驗對劑量的探索采用不同劑量設(shè)計以初步評價藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，對目標(biāo)適應(yīng)證的探索采用平行劑量-效應(yīng)設(shè)計以確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)證的劑量-效應(yīng)關(guān)系。探索性試驗應(yīng)根據(jù)具體的目的，充分考慮藥物特點、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異等因素，采用靈活可變的多種方法進(jìn)行設(shè)計并對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括隨機(jī)盲法對照試驗。探索性試驗要有足夠的樣本量。此階段開展臨床PK/PD研究對于早期探索目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案的確定等具有重要價值。

確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行檢驗的隨機(jī)對照試驗。任何涉及藥物安全有效性的每一個關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以充分的回答。

2．細(xì)菌實驗室檢查要求

細(xì)菌實驗室檢查對于感染性疾病的病原學(xué)診斷、細(xì)菌的鑒別及分析、微生物學(xué)療效的評價等具有極其重要的意義，對培養(yǎng)方法的選擇、細(xì)菌的鑒定和病原菌敏感性的檢測等相關(guān)信息均需要在試驗方案中予以明確體現(xiàn)。

抗菌藥物臨床試驗中對細(xì)菌實驗室檢查有嚴(yán)格要求，包括實驗室資質(zhì)、實驗程序及內(nèi)容等方面。

2.1實驗室資質(zhì)

實驗室必須具有開展相關(guān)微生物學(xué)實驗檢查的實驗設(shè)施，必須具有相應(yīng)工作能力的人員，必須通過公認(rèn)的資格認(rèn)可。實驗室應(yīng)當(dāng)提供質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以備審核。

多中心臨床試驗的各個中心的臨床微生物實驗室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗微生物標(biāo)本的采集和運(yùn)送，細(xì)菌培養(yǎng)、分離和鑒定，以及臨床分離菌株的保存和運(yùn)輸。多中心臨床試驗需設(shè)立中心臨床微生物實驗室。該室一般設(shè)立在臨床試驗負(fù)責(zé)單位有資質(zhì)的臨床微生物實驗室內(nèi)，負(fù)責(zé)制定臨床試驗中統(tǒng)一的細(xì)菌學(xué)實驗室檢測要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并監(jiān)督其實施情況；接受各中心送交的臨床分離菌并進(jìn)行復(fù)核鑒定；對全部臨床分離菌進(jìn)行最低抑菌濃度(MIC) 及特殊耐藥表型測定。

2.2實驗程序

試驗方案應(yīng)當(dāng)列出微生物學(xué)標(biāo)本來源（種類）和采集時間、標(biāo)本采集及運(yùn)送、細(xì)菌培養(yǎng)分離和鑒定、藥敏試驗，以及臨床分離菌的保存、運(yùn)輸和質(zhì)量控制等的要求，具體如下：

2.2.1標(biāo)本種類

包括合格的痰液、尿液、血液、病變部位抽取物、分泌液、膿液等。

2.2.2標(biāo)本采集時間

方案中應(yīng)當(dāng)確定試驗藥物給藥前（基線）和給藥后治療過程中訪視時各次采集標(biāo)本的時間。

2.2.3標(biāo)本采集和運(yùn)送

應(yīng)根據(jù)不同的感染部位選用相應(yīng)的標(biāo)本采集方法，如呼吸道、泌尿道、皮膚粘膜等。對于不易獲取標(biāo)本的部位或有正常菌群定植的部位的感染，應(yīng)當(dāng)制定統(tǒng)一的標(biāo)本采取和感染病原菌判斷的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

標(biāo)本應(yīng)當(dāng)盡快運(yùn)送到實驗室，應(yīng)當(dāng)確定規(guī)范的保存條件和運(yùn)送方法。嚴(yán)格遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一的臨床微生物實驗室操作程序，以保證質(zhì)量。

2.2.4細(xì)菌分離鑒定

細(xì)菌應(yīng)當(dāng)常規(guī)分離鑒定到菌種水平。細(xì)菌分離和鑒定方法及操作程序應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等應(yīng)符合試驗要求。

2.2.5血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測方法

一般不推薦單純血清學(xué)或免疫學(xué)方法進(jìn)行病原診斷，但如需要采用血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測方法進(jìn)行細(xì)菌分型或病原學(xué)診斷時，其靈敏度和特異性需要確認(rèn)和驗證。

2.2.6菌株的保存與運(yùn)輸

臨床試驗中分離的被認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。

2.2.7藥物敏感性試驗

藥物敏感性試驗操作應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗，并應(yīng)包括質(zhì)控菌株。試驗方法應(yīng)該與體外藥效學(xué)試驗方法相同。藥物敏感試驗常用的測定方法如下：

2.2.7.1紙片法（K-B法）

紙片法的操作必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化的指南，應(yīng)制訂并提交詳細(xì)的方案，以mm為單位記錄抑菌圈直徑，同時提供標(biāo)準(zhǔn)菌株的測定結(jié)果。

2.2.7.2稀釋法

應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的稀釋步驟設(shè)定合適的藥物稀釋度范圍。整個稀釋范圍都應(yīng)當(dāng)測定，以便得到讀數(shù)范圍內(nèi)（而不是讀數(shù)范圍外）的終點。臨床試驗中應(yīng)當(dāng)測定所有收集到的病原菌的MIC值，計算MIC50和MIC90值等。

2.2.8 菌種分組和特殊細(xì)菌分析

在評價細(xì)菌檢測結(jié)果時，應(yīng)采用以下的方法：

2.2.8.1按病原菌分類（革蘭陽性和革蘭陰性），并按菌種進(jìn)行分析。

2.2.8.2對證實可能有獨特耐藥模式和/或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行分析。

對細(xì)菌特定的屬和種中的耐藥菌分離株進(jìn)行分析，包括對甲氧西林敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌的分析；對是否產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的分析；對產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌的分析；對青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎鏈球菌的分析；對萬古霉素敏感和不敏感（包括中介）的腸球菌的分析等。

2.2.9 細(xì)菌耐藥性

通過細(xì)菌菌種的鑒定、藥物敏感試驗等的描述來闡述細(xì)菌耐藥性，對細(xì)菌未清除者，通過測定治療前和治療后同一分離菌的MIC進(jìn)行分析。

同一株細(xì)菌MIC升高4倍或以上，均提示藥敏情況有顯著變化，應(yīng)引起注意。

2.2.10 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對于監(jiān)測臨床試驗中體外藥敏的重復(fù)性和準(zhǔn)確性很重要，臨床試驗的微生物實驗檢查應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，檢測程序應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)要求。

3．臨床試驗設(shè)計

3.1試驗設(shè)計及試驗過程

3.1.1方案設(shè)計及描述

應(yīng)在每一項臨床試驗前清晰地闡述試驗的目的和目標(biāo)，包括但不限于對藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗?zāi)康牡鹊恼f明。

應(yīng)在試驗前闡述臨床和微生物學(xué)評價的主要內(nèi)容。

3.1.2基本原則

3.1.2.1隨機(jī)、盲法和對照

隨機(jī)、盲法和對照是試驗設(shè)計必須遵循的基本原則，并貫穿于臨床試驗的整個過程，具體規(guī)定見《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

3.1.2.2樣本量

為了確保試驗對擬解決的問題得到可靠結(jié)果，每一個臨床試驗樣本量應(yīng)該足夠大，并足以說明重要變量（如性別、年齡、種族、特殊人群等）的問題，且符合統(tǒng)計學(xué)的要求。樣本量主要根據(jù)試驗的主要指標(biāo)來確定，試驗設(shè)計的檢驗類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)、臨床公認(rèn)的有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率等都對樣本量產(chǎn)生影響。確定的樣本量及其具體確定方法、計算過程、各種統(tǒng)計量的估計值及其來源和依據(jù)等均應(yīng)在方案中詳細(xì)闡述。

樣本量是可以調(diào)整的。這種調(diào)整對于初步的或者建立在許多不確定信息基礎(chǔ)上的臨床試驗尤為重要。對數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，如結(jié)果與預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并記錄于報告中。

3.1.2.3多中心臨床試驗

抗菌藥物多中心臨床試驗必須遵循一個共同制訂的試驗方案，各中心試驗組和對照組例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。

多中心臨床試驗所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并無明確規(guī)定，為保證及時獲得數(shù)據(jù)，應(yīng)結(jié)合藥物和擬觀察目標(biāo)適應(yīng)證的具體情況選擇多個承擔(dān)單位。其關(guān)注點是，要通過對各個中心、各個研究者所可能產(chǎn)生潛在的偏倚進(jìn)行評價，保證不同中心之間和中心內(nèi)的數(shù)據(jù)再現(xiàn)性和一致性，保證數(shù)據(jù)不受各中心的治療水平或研究者研究經(jīng)驗的影響。一般情況下，應(yīng)選擇不同地區(qū)的至少3個中心進(jìn)行臨床試驗。

各個中心承擔(dān)的臨床試驗的例數(shù)沒有明確的最低要求，每個中心應(yīng)盡可能入選較多的患者。對于一個特定的多中心試驗，各中心入選病例數(shù)不應(yīng)差別太大。

3.1.2.4試驗數(shù)據(jù)管理

臨床試驗結(jié)果的價值有賴于對試驗數(shù)據(jù)的管理，應(yīng)當(dāng)用適當(dāng)?shù)某绦蚪⒃囼灥臄?shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)，使數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入，對數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，并保證數(shù)據(jù)庫的保密性。

所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都必須準(zhǔn)確記錄。

3.1.2.5期中數(shù)據(jù)分析

在主要終點涉及死亡和不可逆疾病的情況下，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行期中數(shù)據(jù)分析。根據(jù)分析結(jié)果考慮是否提前終止研究，而此提前終止研究主要是出于倫理學(xué)考慮而不是為了統(tǒng)計效率。在多數(shù)研究中，全部樣本量應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。如果計劃期中分析，必須在方案中指明恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析方法。

3.2設(shè)計要求

3.2.1目標(biāo)病原菌的選擇

臨床試驗?zāi)繕?biāo)病原菌的確定應(yīng)以體外和動物體內(nèi)藥效學(xué)的非臨床研究結(jié)果為依據(jù)，在試驗藥物抗菌譜范圍內(nèi)選擇該藥具有最佳抗菌作用的細(xì)菌種類作為臨床試驗的目標(biāo)病原菌。

在抗菌藥物臨床試驗中，微生物學(xué)療效評價與臨床療效評價同等重要，因此在抗菌藥臨床試驗中可根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)證的不同，要求對目標(biāo)適應(yīng)證中主要病原菌菌種所致感染進(jìn)行臨床和微生物學(xué)（細(xì)菌學(xué)）評價，以滿足申請藥物臨床適應(yīng)證的要求。如，對于急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI），應(yīng)對其主要病原菌金葡菌、化膿性鏈球菌所致感染進(jìn)行臨床和微生物學(xué)評價，并必須包括甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）感染病例；對于醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（HABP）和呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎（VABP），應(yīng)對其主要病原菌MRSA、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細(xì)菌所致感染進(jìn)行臨床和微生物學(xué)評價，以此作為列入適應(yīng)證的依據(jù)；對于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP），應(yīng)針對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌等非典型病原菌感染患者進(jìn)行療效評價。

3.2.2目標(biāo)適應(yīng)證的選擇

抗菌藥物所涉及的目標(biāo)適應(yīng)證是指特定部位的由特定細(xì)菌引起的單個感染病種，如由某種或某些種細(xì)菌所致的社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎、復(fù)雜性尿路感染和急性腎盂腎炎以及急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染等，試驗時應(yīng)根據(jù)已確定的目標(biāo)病原菌，結(jié)合人體藥代動力學(xué)、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)等研究結(jié)果綜合分析后確定其目標(biāo)適應(yīng)證。

3.2.3研究人群及受試者選擇

3.2.3.1研究人群選擇

為了保證臨床試驗的受試者為同質(zhì)人群，對研究人群有一定的選擇。一般而言，將來可能使用該藥物的人群都應(yīng)該納入試驗，但是，在臨床試驗的早期，兒童與哺乳期婦女暫不作為研究人群，妊娠患者一般不應(yīng)納入研究人群。

對于期望用于成人和兒童患者的藥物，應(yīng)首先在成人受試者充分證明藥物的安全有效性，然后再在兒童受試者證明藥物的安全有效性。對于僅用于兒童患者的藥物，應(yīng)在適宜的年齡組中對其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。

由于藥物在老年患者中往往產(chǎn)生與年輕患者顯著不同的作用，因此，在多數(shù)情況下，65歲以上的患者應(yīng)在受試者中占一定的比例。

在罕見的情況下，如果必須選擇妊娠患者進(jìn)行臨床試驗，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實驗室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括訪視至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果。

在選擇某一適應(yīng)證人群進(jìn)行臨床研究時，如果此類感染性疾病存在較高比例的自愈率或入選病人的病情較輕，如部分上呼吸道感染性疾病，其藥物臨床試驗結(jié)果不易體現(xiàn)藥物的作用。如果此種情況發(fā)生，在優(yōu)效性試驗中可能得不到優(yōu)效結(jié)果；而在非劣效試驗中獲得的非劣效結(jié)論可能是錯誤的。因此，為了確保所設(shè)計的臨床試驗對有效治療（effective treatment）、次效治療(less effective treatment)和無效治療(ineffective treatment)具有區(qū)分能力，需要認(rèn)真考慮分析的靈敏度（assay sensitivity），避免出現(xiàn)I、II類錯誤。

3.2.3.2受試者選擇

在確定了研究人群后，需要針對每個人群建立相應(yīng)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和中止標(biāo)準(zhǔn)，以使受試者與預(yù)期的患者人群非常相近。因具體試驗情況不同，以下標(biāo)準(zhǔn)僅作一般考慮，必須根據(jù)不同藥物和不同目標(biāo)適應(yīng)證的具體特點制訂相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.3.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）受試者應(yīng)為采用臨床上公認(rèn)的最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過臨床癥狀、體征、實驗室及X線檢查等臨床診斷為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者。

（2）受試者入選前72小時內(nèi)尚未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物無效者。

（3）年齡一般為18歲及以上，其上限建議為75歲，性別不限。

（4）受試者一般應(yīng)無嚴(yán)重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患。

（5）育齡受試者在試驗期間應(yīng)采取有效避孕措施。

（6）為確保患者按時用藥，便于觀察和隨時處理可能出現(xiàn)的不良事件，一般情況下，受試者應(yīng)為住院患者。在確保能夠有效控制臨床試驗過程且不影響臨床試驗質(zhì)量的情況下，口服給藥的受試者也可根據(jù)藥物的具體情況選擇門急診患者。

（7）感染的病原菌種類是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，根據(jù)臨床經(jīng)驗并緊密結(jié)合非臨床研究結(jié)果，推測的可能病原菌應(yīng)在試驗藥物和對照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)，且根據(jù)具體目標(biāo)適應(yīng)證的不同，病原菌培養(yǎng)陽性率應(yīng)達(dá)到一定的要求。即在入選病例中，應(yīng)涵蓋目標(biāo)適應(yīng)證中目標(biāo)病原菌的主要菌種所致的感染病例，進(jìn)行臨床療效和微生物學(xué)療效評價，為各種特定細(xì)菌菌種感染列入臨床適應(yīng)證提供依據(jù)。

病原菌培養(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實地反映臨床的具體情況。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)證的重要參數(shù)，也是說明書的重要撰寫依據(jù)。

（8）自愿受試并簽署知情同意書。

（9）依從性良好。

3.2.3.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗中排除，具體取決于所試驗的藥物：

（1）已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；

（2）篩查或入選前3個月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗藥物的患者；

（3）由于合并用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用潛在危險性的患者；

（4）正在使用其他藥物或患有其他疾病有可能干擾研究藥物療效或安全性評價的患者；

（5）曾經(jīng)入選過本研究藥物臨床試驗的患者；

（6）有合并其他疾病，研究者認(rèn)為將無法評價療效或不大可能完成預(yù)期療程和訪視的患者；

（7）合并感染而需要其他抗菌藥物治療的患者。

3.2.3.2.3中止標(biāo)準(zhǔn)

受試者在試驗過程中發(fā)生以下情況，則應(yīng)中止試驗。具體為：

（1）受試者入組后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合任一排除標(biāo)準(zhǔn)者；

（2）受試者不愿或不能繼續(xù)參加試驗者；

（3）細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果不屬研究藥物抗菌譜范圍內(nèi)者；

（4）發(fā)生不可耐受的不良事件/嚴(yán)重不良事件者，研究者判斷繼續(xù)參加該試驗對受試者的風(fēng)險大于其獲益，則必須中止試驗；

（5）對于急性細(xì)菌性感染，連續(xù)用藥至少達(dá)到72小時病情無改善或加重者；

（6）合并使用試驗藥以外的抗菌藥或使用該臨床試驗中禁止合并使用的藥物者；

（7）妊娠者；

（8）失訪者。

3.2.4 試驗藥物和給藥方案

3.2.4.1受試藥物和對照藥品

臨床試驗應(yīng)明確說明受試藥物和對照藥品的名稱、規(guī)格、來源、批號、有效期、貯藏條件和檢驗情況，需要同時說明對照藥品的選擇依據(jù)。

基于感染性疾病的特殊性，一般均應(yīng)選擇陽性對照藥品，不宜選擇安慰劑作為對照藥品。

為確保能夠?qū)κ茉囁幬镌谥委熕幬镏械牡匚蛔龀隹茖W(xué)評價，選擇對照藥品時應(yīng)當(dāng)至少遵循如下原則：該藥品被國家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于所研究的疾病目標(biāo)適應(yīng)證；該藥品目前在治療這一疾病時仍有可以接受的有效率，并有相關(guān)的近期試驗或文獻(xiàn)資料予以證實；藥品對導(dǎo)致這種疾病的細(xì)菌仍有很好的體外活性；這種藥品應(yīng)盡可能符合雙盲設(shè)計的要求。

3.2.4.2給藥方案

3.2.4.2.1給藥途徑和方法

受試藥物給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮其藥學(xué)研究、細(xì)菌敏感和耐藥情況、殺菌模式、PK/PD等研究結(jié)果，以及疾病特征和試驗人群等。

應(yīng)當(dāng)明確表明受試藥的給藥途徑和具體給藥方法，給藥方法應(yīng)結(jié)合藥物劑型詳細(xì)描述。口服給藥的藥物，應(yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥，并注明可能影響胃腸道動力和吸收因而不宜同時服用的藥物。肌內(nèi)注射/靜脈給藥（滴注或注射）的藥物，應(yīng)詳細(xì)說明藥物的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥的藥物還應(yīng)注明輸注藥液藥物濃度、給藥持續(xù)時間。特殊藥物應(yīng)注明皮試要求及方法等。

應(yīng)當(dāng)明確受試藥物的單次給藥劑量、給藥頻次和治療持續(xù)時間。

對照藥應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的規(guī)定使用。

3.2.4.2.2中止給藥

在完成預(yù)定的療程前中止受試藥物或?qū)φ账幤窌r，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在中止治療后的病程經(jīng)過。

3.2.4.2.3合并用藥

抗菌藥物臨床試驗中不得合并使用其他抗菌藥物，包括有可能影響評價抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥。如合并使用不會影響抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥，并應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況。

3.2.5觀察指標(biāo)及觀察時間

抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括能反映藥物對細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和能反映受試者的臨床療效的指標(biāo)，以及能反映不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。

3.2.5.1臨床觀察指標(biāo)及觀察時間

3.2.5.1.1本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征；

3.2.5.1.2有關(guān)的實驗室檢查

（1）血、尿常規(guī),根據(jù)需要測定糞便常規(guī);

（2）血液生化檢驗： 肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)等其他根據(jù)需要確定的各項檢驗;

（3）特殊檢查項目---心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查、肺功能檢查、以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項目;

（4）其他檢查項目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項目;

感染癥狀及體征的觀察時間點為開始治療前（基線）、治療期間、治療結(jié)束時（治療結(jié)束后24小時內(nèi)）和訪視期間。

上述常規(guī)實驗室檢查觀察時間點同感染癥狀及體征觀察。根據(jù)病情需要，可隨時增加測定次數(shù)。

特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時間。

治療結(jié)束后，必須進(jìn)行訪視，以便評價藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。訪視周期和訪視次數(shù)應(yīng)根據(jù)疾病特點及藥物的藥代動力學(xué)特征而確定。

3.2.5.2細(xì)菌學(xué)檢查

治療前及治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除等情況。必要時，在治療期間、訪視期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便確定細(xì)菌清除、耐藥發(fā)生等。

各中心對其所得到的臨床分離菌株先進(jìn)行紙片法藥敏測定，并保存細(xì)菌。臨床試驗結(jié)束后，中心實驗室對各中心分離的臨床分離株統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和MIC測定。藥敏紙片的材料和實驗方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.2.6療效指標(biāo)

抗菌藥物的療效應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）指標(biāo)、非微生物學(xué)檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。

抗菌藥物的療效指標(biāo)如下：

3.2.6.1臨床指標(biāo)

標(biāo)如下臨床療效的觀察指標(biāo)如下：

3.2.6.1.1體溫

記錄的反應(yīng)應(yīng)當(dāng)為每日最高體溫，依實際測量的體溫值為準(zhǔn)，并必須說明體溫測量的部位和測量時判斷異常的臨界值。

評價臨床療效時應(yīng)當(dāng)考慮體溫恢復(fù)至正常范圍的時間以及治療期間和治療后體溫維持正常的時間長短。

3.2.6.1.2痰液

檢查痰液可以提供有關(guān)呼吸道感染治療反應(yīng)方面有用的半定量信息，應(yīng)當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的性質(zhì)與痰量，包括顏色、粘度和顯微鏡每個100倍視野下中性粒細(xì)胞的數(shù)量。經(jīng)氣管鏡或氣管切開取樣時應(yīng)當(dāng)在病例報告表中注明。

3.2.6.1.3尿液

泌尿系統(tǒng)感染時，需要設(shè)置每日排尿的次數(shù)、排尿時伴隨的癥狀、尿液的性質(zhì)（如是否存在血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標(biāo)。

3.2.6.1.4糞便

腸道感染時，需要設(shè)置反映每日排便次數(shù)以及排泄物性質(zhì)（例如顏色；有無粘液和血液；成形、半成形、液體）等指標(biāo)。

3.2.6.1.5皮膚感染部位

對于每一種類型的皮膚感染都應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)，如攝影記錄等。

3.2.6.1.6其他項目

感染性疾病的癥狀和體征是多樣的，需要結(jié)合具體目標(biāo)適應(yīng)證特點來確定特異性的指標(biāo)。除了上述指標(biāo)外，還應(yīng)當(dāng)考慮其他能夠反映臨床療效的適宜指標(biāo)。

3.2.6.2非微生物學(xué)檢查指標(biāo)

3.2.6.2.1影像學(xué)

應(yīng)當(dāng)使用影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測某些感染患者的療效，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)疾病的拍攝條件。

3.2.6.2.2實驗室檢查指標(biāo)

（1）白細(xì)胞計數(shù)和分類

白細(xì)胞（WBC）計數(shù)和分類有助于確定臨床療效。對于兒童應(yīng)當(dāng)考慮使用相應(yīng)年齡的正常值。

對于中性粒細(xì)胞增多和/或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感染患者，中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)和維持在正常范圍可作為提示臨床治療有效的一個指標(biāo)，但不允許單用中性粒細(xì)胞計數(shù)來定義好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)，因為許多變量可以影響這些指標(biāo)。

（2）血沉和C反應(yīng)蛋白

血沉和血清中C反應(yīng)蛋白濃度是炎癥過程的標(biāo)志物。對于部分因特殊感染而需接受超過4周治療并且沒有合并其他非感染性炎癥性疾病（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的患者，連續(xù)測定任何一個指標(biāo)對于監(jiān)測感染的恢復(fù)可能有幫助，可以根據(jù)研究情況加以觀察。

（3）其他炎癥標(biāo)志物

可以使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和感染的病原菌。例如，有潛在使用價值的方法包括測定尿液中WBC或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；腦脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中動態(tài)細(xì)胞計數(shù)等。

（4）病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物

通過連續(xù)檢測血液或其他體液中抗原、核酸、或病原菌特異性的其他生化標(biāo)志物來證實抗感染藥物的效果，是提示臨床有效的一個指標(biāo)。例如，使用核酸探針測定軍團(tuán)菌，以及使用聚合酶鏈反應(yīng)。注意必須選擇已經(jīng)確證具有良好敏感性與特異性的檢測方法。

3.2.6.3微生物學(xué)檢查指標(biāo)

微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一，包括微生物學(xué)治療反應(yīng)、感染菌的清除、菌群交替、二重感染等。

雖然微生物標(biāo)本的獲得是評價微生物治療反應(yīng)的關(guān)鍵，但是，如果沒有合適的標(biāo)本或收集標(biāo)本會給患者帶來明顯不適時，則不需要獲取治療后的標(biāo)本。

3.2.6.3.1微生物學(xué)檢查

微生物學(xué)檢查包括細(xì)菌涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的目標(biāo)適應(yīng)證來確定，并應(yīng)特別注意微生物學(xué)檢查的質(zhì)量控制。

3.2.6.3.2藥物敏感性測定

對臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測定和MIC測定是藥物敏感性測定的重要內(nèi)容，敏感率和MIC50、MIC90以及MIC范圍等是其重要指標(biāo)。

3.2.7安全性指標(biāo)

安全性評價是基于臨床不良事件和治療前后實驗室檢測結(jié)果的變化情況。因此，對于臨床試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查或其他特殊檢查，無論其程度是否嚴(yán)重以及與藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、臨床表現(xiàn)及處理經(jīng)過，并訪視至恢復(fù)正常或基線水平為止。

對于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，由于可以預(yù)期會發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測這些反應(yīng)。

研究者應(yīng)當(dāng)警惕罕見的或未預(yù)期的不良事件發(fā)生的可能性。

在抗菌藥物臨床試驗中，應(yīng)當(dāng)記錄所有受試者的治療前（基線）及治程中和治療結(jié)束后各次訪視進(jìn)行的實驗室檢查項目的檢測結(jié)果，作安全性評價分析，實驗室安全性檢查評價項目見3.2.5.1.2。其他安全性試驗指標(biāo)的設(shè)定取決于非臨床研究結(jié)果、試驗藥物與已上市藥物的毒性特點、已知的具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特點或以往的臨床經(jīng)驗等。

其他安全性試驗指標(biāo)取決于非臨床研究結(jié)果、試驗藥物與已上市藥物的毒性特點、已知的具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特點或以往的臨床經(jīng)驗。

對于安全性的觀察，其方法要具體反映臨床癥狀、體征和實驗室檢查情況的變化，要界定不良事件嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.8試驗的質(zhì)量控制

為了實現(xiàn)預(yù)期的試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)，將任何有可能給試驗帶來偏倚的因素都控制到最低，保證試驗設(shè)計得以良好地實施，必須事先制訂詳細(xì)的試驗流程、試驗步驟和必要的控制措施等。同時，也要有充分的、及時的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。

3.2.9數(shù)據(jù)管理

抗菌藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一般規(guī)定，并滿足相應(yīng)要求。

4．評價要求

4.1療效評價

感染性疾病的治療反應(yīng)表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復(fù)，影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善，以及病原菌部分或完全清除。療效評價標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一般應(yīng)從臨床療效、微生物學(xué)療效和綜合療效評定三個方面分別進(jìn)行，并綜合考慮。在某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對某一個或/和兩個方面進(jìn)行評價。

4.1.1臨床療效

臨床療效是指在治療后訪視時對患者臨床治療反應(yīng)結(jié)果的最終判斷，是基于比較患者用藥前和治療結(jié)束后訪視時的癥狀、體征及非微生物學(xué)檢查指標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的。

臨床療效評價的時間點依據(jù)臨床試驗的目標(biāo)適應(yīng)證病種而定。一般而言，對急性細(xì)菌性感染的治愈評價時間點在治療結(jié)束訪視(End-of-Therapy，EOT)時初步評價，繼而在治療結(jié)束后訪視（After-therapy visit）時最終進(jìn)行治愈評價。治療結(jié)束后訪視一般在治療結(jié)束后7～14天，但具體的評價時間點需分別參照各目標(biāo)適應(yīng)證臨床試驗指南。如對社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎病人的治療結(jié)束后訪視在治療結(jié)束后5～10天，并需評價病人入組后28天的全因病死率。

對臨床療效的判定具體如下：

4.1.1.1臨床治愈

患者在治療結(jié)束后訪視時所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；

實際情況下，在某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后訪視時可能仍會觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活動的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈。

4.1.1.2臨床無效

患者在治療結(jié)束后訪視時所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。

需要注意的是，臨床治療反應(yīng)雖然可分為臨床治愈（clinical cure）、臨床改善(clinical improve)、臨床無效(clinical failure)和臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)四種，但對于藥物治療結(jié)束后訪視時最終療效結(jié)果的判定，一般仍分為臨床治愈和臨床無效兩種。臨床治療反應(yīng)中的臨床改善主要用于決定患者是否繼續(xù)目前的治療或是調(diào)整治療方案，一般不用于治療結(jié)束后訪視時臨床療效的判定。但是，在罕見情況下，如果要用于臨床療效結(jié)果的評價，應(yīng)當(dāng)在制訂方案時有明確量化的定義（如詳細(xì)的評分系統(tǒng)等），達(dá)到一定程度可歸入治愈，否則應(yīng)歸入無效。對于臨床治療反應(yīng)中的臨床復(fù)發(fā)，在藥物臨床試驗的療效判定中分兩種情況，如果患者在治療結(jié)束后訪視時或之前出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復(fù)發(fā)，則認(rèn)為是臨床無效；如果患者在治療結(jié)束訪視后出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復(fù)發(fā)，則認(rèn)為是臨床治愈。

4.1.2微生物學(xué)療效

微生物學(xué)療效主要是指在完成治療并經(jīng)過恰當(dāng)時間的訪視后，根據(jù)最終確定的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性測定情況對細(xì)菌清除、敏感及耐藥情況的分析和判斷。這種分析或判斷是以細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為依據(jù)的。通常血清學(xué)（僅用于無適當(dāng)培養(yǎng)方法的情況）或分子生物學(xué)（僅用于無適當(dāng)培養(yǎng)方法及血清學(xué)方法的情況）測定結(jié)果不作為微生物學(xué)療效評價依據(jù)。

微生物學(xué)療效分析應(yīng)特別注意試驗中所分離的細(xì)菌并不一定是該感染性疾病的致病菌，對那些可能被認(rèn)為不是或不被認(rèn)為是該感染性疾病的致病菌應(yīng)進(jìn)行說明。納入微生物學(xué)療效的細(xì)菌應(yīng)該被認(rèn)為是該感染性疾病的致病菌，療效分析具體如下：

4.1.2.1細(xì)菌清除情況

4.1.2.1.1清除

治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌。

4.1.2.1.2假定清除

對于臨床療效為治愈的患者，在某些疾病癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無法獲取（如，痰液、皮膚膿液或分泌物），或者獲取標(biāo)本的方法對于康復(fù)的患者而言侵襲性過強(qiáng)，則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。

為了分析的需要，清除和假定清除合并計算清除率。

4.1.2.1.3未清除

治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌。

4.1.2.1.4假定未清除

對于被判斷為臨床無效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定致病菌未清除。

為了分析的需要，未清除和假定未清除合并計算未清除率。

4.1.2.1.5其他

菌群交替、二重感染、復(fù)發(fā)、定植等也是微生物轉(zhuǎn)歸的常見結(jié)果，在進(jìn)行微生物學(xué)療效分析時，也應(yīng)該予以關(guān)注并進(jìn)行評價。

4.1.2.2藥物敏感性測定

4.1.2.2.1紙片法藥敏測定

測定試驗藥和對照藥對臨床試驗中獲得的臨床分離菌的藥敏，進(jìn)行敏感性分析。

4.1.2.2.2最低抑菌濃度（MIC）測定

臨床試驗結(jié)束時，對于臨床分離菌應(yīng)按照確定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行試驗藥、對照藥和其他相關(guān)抗菌藥的MIC測定，分析MIC50、MIC90以及MIC范圍等。

4.1.2.2.3細(xì)菌耐藥情況

對試驗藥物的耐藥情況進(jìn)行分析（應(yīng)包括試驗中全部分離的細(xì)菌）。

4.1.3綜合療效

綜合療效僅評價細(xì)菌培養(yǎng)陽性病例，是指對細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者的癥狀、體征、影像學(xué)、實驗室檢查以及病原檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和判斷，是對臨床結(jié)果和細(xì)菌學(xué)結(jié)果綜合考慮后所進(jìn)行的評價。進(jìn)行綜合療效分析和判斷時的時間與臨床療效和微生物學(xué)療效分析和判斷的時間相同，是在完成治療并經(jīng)過恰當(dāng)時間的訪視后進(jìn)行的。綜合療效分為痊愈和無效。

4.1.3.1痊愈

患者在治療結(jié)束后訪視時臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除；

4.1.3.2無效

患者在治療結(jié)束后訪視時臨床無效或者細(xì)菌未清除、假定未清除和部分清除，或者兩者兼有。如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項為無效而另一項缺失，則綜合療效應(yīng)為無效。

需要注意的是，如果臨床療效和微生物學(xué)療效的一致性為100％，則臨床療效、微生物學(xué)療效和綜合療效的評價結(jié)果是相同的。然而在大多數(shù)臨床試驗中，少數(shù)病例存在著臨床療效和微生物學(xué)療效一定程度的不一致性的情況。此時，需要進(jìn)行深入分析并解釋。

另外，為便于撰寫說明書適應(yīng)證項（見“臨床試驗與說明書”）在綜合療效評價中，還應(yīng)按臨床分離出的細(xì)菌種類（詳見“微生物實驗檢查要求”項下“菌種分組和特殊菌株分析”）列出每種細(xì)菌的綜合痊愈例數(shù)和綜合痊愈率（即感染該細(xì)菌且訪視時可滿足綜合療效評價痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)/訪視時所有的可滿足綜合療效評價痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)）。

4.2安全性評價

對于臨床試驗中出現(xiàn)的任何臨床不良事件和實驗室檢查結(jié)果的異常均需詳細(xì)記錄，對其與研究藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價，并對所有不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷。對于臨床試驗中正常的癥狀、體征、實驗室檢查或其他特殊檢查也要進(jìn)行恰當(dāng)分析，以發(fā)現(xiàn)其中包含的安全性信號。

4.2.1 不良事件

無論與研究用藥是否有關(guān)，凡是在臨床試驗中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件和實驗室檢查指標(biāo)有臨床意義的異常均為不良事件 （AE）。對于所有不良事件均需描述其發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理措施和轉(zhuǎn)歸，判斷其嚴(yán)重程度，并需評價其與研究藥物的關(guān)聯(lián)性。

4.2.1.1 不良事件的嚴(yán)重程度

不良事件的嚴(yán)重程度分為輕、中、重度，可參照以下標(biāo)準(zhǔn)評價：

4.2.1.1.1輕度：輕微自覺癥狀，可耐受，不影響日常生活活動，癥狀呈一過性，在繼續(xù)用藥期間自行緩解，無需治療。

4.2.1.1.2中度：癥狀較明顯，影響受試者日常生活活動，癥狀持續(xù)時間較長，可自行緩解或?qū)ΠY治療后緩解。有可能干擾研究用藥的使用，如需減少藥物劑量或停藥等。

4.2.1.1.3重度：受試者機(jī)體功能受損，失去正常工作、生活能力，癥狀持續(xù)時間長，需停藥并經(jīng)適當(dāng)處理后方能緩解。

4.2.1.2 嚴(yán)重不良事件

導(dǎo)致死亡、危及生命、需住院或延長住院時間、導(dǎo)致持續(xù)的或嚴(yán)重的殘疾或機(jī)能不全、導(dǎo)致先天性畸形或出生缺陷、癌癥的不良事件屬嚴(yán)重不良事件（SAE）。

一旦發(fā)生SAE，研究者應(yīng)立即采取治療措施，以保障受試者安全，并在SAE發(fā)生24小時內(nèi)報告?zhèn)惱砦瘑T會及各有關(guān)主管部門。

4.2.1.3 重要不良事件

是指除SAE以外發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、減少劑量和/或?qū)ΠY治療）的臨床不良事件或?qū)嶒炇覚z查的明顯異常。

4.2.2 不良事件與研究藥物的關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)不良事件的發(fā)生與研究藥物使用是否有合理的時間順序，藥物反應(yīng)類型以及停藥后反應(yīng)是否減輕、消失或重現(xiàn)，將不良事件與研究藥物的關(guān)聯(lián)性評價為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)。前三者視作為與研究藥物可能有關(guān)，評價為藥物的不良反應(yīng)（ADR）。

不良事件與研究藥物關(guān)聯(lián)性具體如下：

4.2.2.1肯定有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與研究藥物使用有合理的時間順序，不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理。停藥反應(yīng)陽性，重復(fù)用藥（如果可行）反應(yīng)陽性。

4.2.2.2很可能有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與研究藥物的使用有合理的時間順序。不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理。停藥反應(yīng)陽性。

4.2.2.3可能有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù)，不良事件的發(fā)生與使用研究藥物在時間上的相關(guān)性合理。不良事件也可用其他原因解釋。停藥反應(yīng)陽性。

4.2.2.4可能無關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù)，發(fā)生的不良事件用其他原因解釋更合理。停藥反應(yīng)陰性或不明確。

4.2.2.5肯定無關(guān)：未使用研究藥物，或使用研究藥物和不良事件發(fā)生的時間無相關(guān)性，或另有明確導(dǎo)致不良事件的原因。

（五）藥物相互作用

抗菌藥物的藥物相互作用包括藥代動力學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用和體外相互作用，要根據(jù)藥物的特性來開展相應(yīng)的研究，認(rèn)識其他藥物對其抗菌譜、抗菌活性、臨床反應(yīng)的影響以及配伍禁忌。其具體的試驗方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點來選擇。

（六）臨床試驗與說明書

臨床試驗與產(chǎn)品說明書密切相關(guān)，是說明書的撰寫基礎(chǔ)。說明書的【警告】、【適應(yīng)證】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】、【特殊人群用藥】、【藥物相互作用】、【藥物過量】、【臨床試驗】以及【藥代動力學(xué)】等部分內(nèi)容均需從完成的臨床試驗中獲取。

一般而言，只有臨床數(shù)據(jù)足以支持可觀的利益/風(fēng)險比率、可以反映出感染的種類和嚴(yán)重程度的情況下，一個具體的適應(yīng)證才能被確認(rèn)。被納入適應(yīng)證中的細(xì)菌，應(yīng)同時滿足兩個條件：一是這種細(xì)菌應(yīng)為某目標(biāo)適應(yīng)證的致病菌，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該目標(biāo)適應(yīng)證觀察例數(shù)的10％（至少10例）；二是該臨床治愈的病例的微生物學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除。例如，如適應(yīng)證擬包括肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎，則臨床試驗中應(yīng)至少包括10例或以上痰培養(yǎng)出肺炎鏈球菌的社區(qū)獲得性肺炎患者，其臨床療效應(yīng)為臨床治愈，微生物學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除。

某些情況下，也可將少于（前一段中的定義的）10％（少于10例）病例的致病菌納入產(chǎn)品說明書的適應(yīng)證。通常這些情況包括：（1） 該致病菌在公認(rèn)的感染部位（但數(shù)量少于10％），在臨床試驗研究中這種感染的數(shù)量符合一般人群中由于這些病原菌導(dǎo)致感染的百分比；（2）在臨床試驗中評價的致病菌中體外活性與其他更敏感致病菌至少相似；（3）在臨床試驗中評價的致病菌中的作用機(jī)制與其他致病菌相似；（4）沒有科學(xué)數(shù)據(jù)提示由這些致病菌引起的感染的治療或患者預(yù)后有任何差異。

未進(jìn)行臨床試驗的目標(biāo)適應(yīng)證不得納入說明書【適應(yīng)證】項。除了上述的特殊情況外，對于其他病原菌所致的感染，當(dāng)病例數(shù)不足10％（少于10例）時，說明書【適應(yīng)證】不能包括此目標(biāo)適應(yīng)證，但可以將詳細(xì)的臨床觀察情況在【臨床試驗】項下予以敘述，為今后可能的臨床使用提供一定的基礎(chǔ)。

說明書中推薦的【用法用量】應(yīng)與關(guān)鍵性臨床試驗中使用的用法用量一致。【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】等部分內(nèi)容則應(yīng)來源于針對產(chǎn)品完成的所有臨床試驗及上市后的相應(yīng)信息。

需要注意的是，在說明書中提供的體外微生物學(xué)數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性。

四、名詞解釋

1.最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制細(xì)菌生長所需藥物的最低濃度，通常以MIC50和MIC90分別表示某種抗菌藥物抑制50％和90％受試菌生長所需的MIC。

2.最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）: 在藥物敏感試驗中，以殺滅細(xì)菌為評價指標(biāo)時，在一批試驗中能使活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低藥物濃度。通常用MBC50 和MBC90來表示試驗中能將50％或90％受試菌株的活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。

3.殺菌曲線（Time-kill curves）：即將細(xì)菌處于≥MIC的抗菌藥物濃度下觀察抗菌藥物的殺菌速度。

4.抗生素后效應(yīng)（post–antibiotic effect, PAE）：是指細(xì)菌短期暴露于抗生素或抗菌藥后，移除抗生素，在藥物濃度下降至低于對細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）或消失后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的持續(xù)時間是將移除抗生素的實驗組與未處理的對照組相比較，計算自移除抗生素至細(xì)菌恢復(fù)對數(shù)生長的時間（h）。

5.亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)（PA-SME）：是指細(xì)菌暴露于高濃度（如10×MIC）抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加10倍（1log10單位）所需的時間（與對照組的差）。PA-SME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥后，繼續(xù)置于低藥物濃度（

6.亞抑菌濃度（SIC）：是指藥物能發(fā)揮阻止微生物生長以外的生物學(xué)作用但低于MIC的濃度。這些作用可以包括改變對粘膜表面粘附、加速吞噬以及與其他抗菌藥物合用時抗微生物活性增強(qiáng)或降低。

7.時間依賴性抗菌藥：此類抗菌藥藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性相關(guān)。通常藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC的4～5倍時，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，繼續(xù)增高藥物濃度，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)。當(dāng)藥物濃度低于MIC值時，細(xì)菌可迅速恢復(fù)生長繁殖。該類藥物大多消除半衰期短，PAE無或很短。屬此類藥物者主要為青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等β內(nèi)酰胺類抗生素。該類藥物PK/PD參數(shù)為%T>MIC，即藥物濃度超過MIC時間占給藥間期的百分比。

8.濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，通常均具有較長的抗生素后效應(yīng)。體外抗菌試驗、動物感染模型與人體試驗均顯示其PK/PD 參數(shù)為Cmax/MIC與AUC0-24/MIC。屬此類藥物者主要有氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥。

9.流行病學(xué)折點：又稱野生型折點（wild-type breakpoints），通常以野生型細(xì)菌MIC分布的MIC90作為折點。

10. 分析靈敏度（assay sensitivity）:是指臨床試驗對有效治療、次效治療和無效治療的區(qū)分能力。其在優(yōu)效和非劣效試驗中有不同的作用。

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